争当第二作者的苏尔斯顿如何获得诺贝尔奖？| 逝者
► 苏尔斯顿，图片来自诺贝尔奖官网
导语：
3月14日，76岁的霍金离开了，备受世人关注。而在上周的3月6日，76岁的诺奖得主苏尔斯顿也离开了人世，却“走”得静悄悄。
事实上，纪念伟大科学家最好的方式，是继续他们未完成的事业。苏尔斯顿可以说是细胞图谱工程的先驱。他开拓了细胞谱系领域，过去数十年未有很大的突破，直到最近两年有了重大进展，西雅图华盛顿大学的Jay Shendure结合最新的测序技术和CRISPR基因编辑技术，开发了高通量解析高等生物细胞谱系的办法。在其他一些科学家的牵头下，另一个可能给生命科学带来巨变的科学大工程：人类细胞图谱工程（Human Cell Atlas）也在近期展开。也许我们离解析生物发育的全部秘密，已经不再遥远。
撰文 | 孙梦逸
责编 | 叶水送
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2018年3月6日，2002年诺贝尔生理学或医学奖得主约翰·苏尔斯顿（John Sulston）爵士与世长辞，享年76岁。这一消息得到了苏尔斯顿生前任职的桑格研究所（Sanger Institute）的确认，死因是胃癌。
苏尔斯顿爵士曾两次撼动世界：第一次是追踪线虫（C.elegans）的完整细胞谱系（cell lineage）；第二次是帮助并促成了人类历史上最宏伟的国际合作项目之一——人类基因组计划（HGP）。
1942年3月，苏尔斯顿出生在英国白金汉郡富尔默小镇。他的父亲是一位基督教牧师，母亲则是一位英语教师。尽管出生在一个基督教家庭（从小接受基督教教育），小时候的苏尔斯顿就展现了对物理世界运行规律的热爱，并顺理成章地把科学作为以后的发展方向。当然，对科学的了解让他几乎是不可避免地同时失去了对基督教的信仰，这曾让他的父母非常苦恼。但苏尔斯顿开明的父母最终还是选择了尊重孩子的兴趣和意志。
这里有个小插曲：苏尔斯顿当时出于一时冲动选择了攻读生物学。和今天一样，他的身边充满了劝退的人。尽管如此，苏尔斯顿还是坚持了自己的决定，修读了生物、物理和化学。
1960年，在分子生物学开始兴盛的年代，苏尔斯顿来到了当时分子生物学的中心——剑桥大学攻读学士学位。和大多数年轻人一样，苏尔斯顿的大学生涯也经历过迷茫：不善交际的痛苦，去剧院追剧和课业的冲突，以及作为一个心灵手巧但读书不好（“I'm not a books person but a hands person”）的少年，被充满识记的生物学折腾得够呛。当然在大学的最后一年，他幡然醒悟，回归正途。
拿到学士学位之后，苏尔斯顿继续在剑桥大学攻读博士学位，师从科林·里斯（Colin Reese），研究多聚核酸的合成。那是他学术生涯的开始，也是他以后美满人生的发端——在这里，他认识了一生的挚爱，当时在剑桥大学做助研的达芙妮·芭特（Daphne Bate）。
苏尔斯顿的博士阶段过得十分愉快，加上没有书本的束缚，他可以尽情地发挥自己动手的特长。三年内，他就获得了博士学位，并和芭特喜结连理。毕业之后，根据导师的建议，他把天赋带到了美国的西海岸，地处圣地亚哥的Salk 研究所，跟从Leslie Orgel研究有关生命起源的化学机理。
在Salk的第二年，Leslie把他引荐给了分子生物学的泰斗，当时还在剑桥大学的弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）。那时的分子生物学可谓如日中天，风头无两。然而几位分子生物学的开山之祖，却在这时悄然转变了方向。克里克和西莫·本泽（Seymour Benzer）都转向了神经科学，而布伦纳在那时鼓捣起了不被人看好的新模式生物——线虫。
► 线虫，图片来源 sanger.ac.uk
这是一种通体透明、体长仅一毫米左右的蠕虫。因为通体透明，所以易于在显微镜下观察，饲养起来也非常方便，给它们喂大肠杆菌就成了。线虫的繁殖周期也短，大约3天左右，这让线虫成为十分理想的模式动物。然而，这些都是后见之明，当时的学界对布伦纳的选择充满了嘲讽，有的学者甚至把线虫和一种扁虫搞混。苏尔斯顿却因此对布伦纳的工作产生了强烈的兴趣：好的科学就是要做别人都不在做的事情（“there's little point in doing what everybody else is doing”）。在布伦纳的劝说下，苏尔斯顿回到了梦开始的地方——剑桥大学，加入了布伦纳的研究组。这儿又有一个小插曲：回到剑桥之前，苏尔斯顿机缘凑巧，参加了一个暑期项目，学到了一种观察神经递质在组织分布中的小技巧。
这一技巧让苏尔斯顿在繁忙的线虫分子遗传学实验之余，开启了一个小项目：观察线虫的神经元。这个小项目倒没让他发现什么重要的神经元。然而，敏锐的苏尔斯顿注意到一件事情：比起刚孵化的线虫，成体线虫似乎多了几对神经元。这是个让人惊讶的发现，因为在当时大多数人都认为线虫的发育在孵化出来之后就停止了。于是苏尔斯顿有了观察线虫孵化后的细胞发育谱系树（cell lineage）的想法。
什么是细胞发育谱系呢？多细胞生物的发育，都是从单个细胞（受精卵）开始的。通过细胞分裂和分化，一变二，二变四，最终形成整个组织分明秩序井然的生物体。这个过程可形象地描绘成一棵倒置的树。
► 细胞谱系树简图，图片来源Aaron et al,2016
树的顶端是受精卵，每一次分叉代表一次细胞分裂事件，而树的终端（底部）代表的是成体生物的每一个细胞。这棵树就是细胞谱系树。如果我们能够知道这棵树的全貌，相当于知道了生物的整个发育过程。想知道人类的肝脏是如何发育过来的？查查人类细胞谱系树（如果有的话）里对应的肝细胞，往上回溯到顶点，你就知道了这个器官发育的整个过程。
除此之外，如果能够知道谱系树上每一个节点对应的细胞内部发生的分子事件，比如哪些基因在这个节点被激活或沉默，我们就掌握了细胞类型切换的钥匙。掌握了这把钥匙，也许有一天我们可方便地制造出各种各样的健康器官，用于替换病变或衰老的人体器官，人类的寿命也将会大大延长。
可以说，发育生物学的全部问题，就是绘制和注释这棵细胞谱系树。布伦纳早有做线虫的细胞谱系树的想法。不过，当时大家都认为线虫在孵化之后就停止发育了，研究的重点一直在胚胎产生到孵化前的阶段。但观察这一阶段的细胞谱系极其困难。原因是在胚胎发育早期，大量细胞会发生重排，这让细胞追踪起来极具挑战。当线虫孵化之后，定位细胞就容易得多了。然而，孵化之后的线虫观察起来也有其他的困难：线虫会到处爬。最后苏尔斯顿采用了一个巧妙的办法：在视野的中心放置一盘美味的大肠杆菌。这样线虫就会在视野的中央缓缓蠕动，观察就变得容易多了。大约在苏尔斯顿研究出怎样观察线虫孵化后的发育的同时，另一位日后获得诺贝尔奖的科学家罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz），加入了布伦纳实验室。两人通力合作，共同把线虫孵化后的发育树绘制了出来，论文发表在Developmental Biology杂志上（影响因子：2.944）。发表的时候还有一件趣事：两人据说争当第二作者，都想把credit给对方。最后是霍维茨争赢了：他知道苏尔斯顿并不喜欢写作，于是提出自己来写文章，苏尔斯顿由此被列为第一作者。这之后，两人分别转向了不同的方向：霍维茨转而研究在观察细胞谱系发育过程中发现的细胞凋亡现象，而苏尔斯顿则再接再厉，和约翰·怀特（John White）、朱迪思·金布尔（Judith Kimble）等人把孵化前的细胞谱系也绘制出来了。下图就是线虫的完整细胞谱系树：
► 线虫的完整细胞谱系树，图片来源：Sulston JE, 2003
这也是迄今为止唯一的细胞谱系树。凭借这个工作，苏尔斯顿获得了2002年的诺贝尔生理学或医学奖。与他一同获奖的是他的搭档：霍维茨和他的老师布伦纳，霍维茨主要贡献是细胞凋亡机制，而布伦纳是这一切工作的开始。
在完成细胞谱系的工作之后，苏尔斯顿又一次展现了他不凡的眼光。所有人都认为，苏尔斯顿应该接下去研究那些可导致细胞谱系变化的基因突变。苏尔斯顿的想法是：这个分析已有不少人在着手做了，参与进去还有什么意义？他把眼光转向了对线虫基因组进行测序的可能性。他也是第一批尝试用生物信息的方式组装基因测序片段的人，还自学当时常用的编程语言：Fortran，写了一个半自动的组装小程序。
与此同时，在苏尔斯顿的共同倡议和推动下，生命科学研究史上第一个国际合作的大工程——人类基因组计划启动。苏尔斯顿的工作主要是募集资金和组织合作，这里不再细表。值得一提的是，在推动人类基因组计划的同时，苏尔斯顿和当时的测序竞争对手、私人公司塞雷拉基因组公司（Celera Genomics）的领头人克雷格·文特尔（Craig Venter）对基因组测序结果是否应该商业化，有过著名的论争，它也是科学家参与公众议题的典范。
2018年3月6日，苏尔斯顿因胃癌去世，结束了他传奇的一生。
参考文献
[1] Sulston, John E. "NOBEL LECTURE: C. elegans: The Cell Lineage and Beyond." Bioscience reports 23.2-3 (2003): 49-66.
[2] Brenner, Sydney. "Nobel lecture: nature's gift to science." Bioscience reports 23.5-6 (2003): 225-237.
[3] Horvitz, H. Robert. "Worms, life, and death (Nobel lecture)." Chembiochem 4.8 (2003): 697-711.
[4] Brenner, Sydney. "In the beginning was the worm…." Genetics 182.2 (2009): 413-415.
[5] McKenna, Aaron, et al. "Whole-organism lineage tracing by combinatorial and cumulative genome editing." Science 353.6298 (2016): aaf7907.
[6] Regev, Aviv, et al. "Science forum: the human cell atlas." Elife 6 (2017): e27041.
[7]https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/sulston-bio.html
制版编辑：常春藤 |
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